（三）药物

治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物，以及重度哮喘的附加治疗药物。（1）控制药物：需要每天使用并长时间维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入性糖皮质激素（inhale corticosteroids， ICS）、全身性激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（long-acting inhale bete2-agonist，LABA）、缓释茶碱、甲磺司特、色甘酸钠等。（2）缓解药物：又称急救药物，这些药物在有症状时按需使用，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，包括速效吸入和短效口服β2受体激动剂、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱和全身性激素等。（3）重度哮喘的附加治疗药物：主要为生物靶向药物，如抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL-5受体单克隆抗体和抗IL-4受体单克隆抗体等，其他还有大环内酯类药物等（详见重度哮喘章节）。

1. 糖皮质激素：糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入为首选途径。（1）吸入给药：ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少。ICS可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度，降低病死率。其他治疗药物和治疗方案如ICS+LABA复合制剂［32］（证据等级A），ICS+福莫特罗复合制剂用于维持加缓解治疗方案［33］（证据等级A），均可明显提高治疗效果。对那些需要使用大剂量ICS来控制症状或预防急性发作的患者，应当特别关注ICS相关的不良反应。ICS在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后应及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的， 但长期高剂量吸入激素后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制及增加肺炎发生的危险等。临床上常用的ICS每日低、中、高剂量见表6。吸入药物的疗效取决于肺内沉积率，而肺内沉积率受药物剂型、给药装置、吸入技术等多种因素影响。一般而言，干粉吸入装置肺内沉积率高于标准颗粒定量气雾剂，软雾气雾剂和超细颗粒气雾剂在细支气管及肺泡内沉积率高于干粉剂和标准颗粒定量气雾剂。（2）口服给药：对于大剂量ICS+LABA仍不能控制的慢性重度持续性哮喘，可以附加小剂量口服激素（OCS）维持治疗。一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松等），推荐采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的每日维持剂量最好≤10 mg，关于OCS维持治疗的疗程目前尚缺乏临床研究的证据。长期使用OCS可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等。对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者，应慎重给予全身激素，需要密切随访。

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表6

成人和青少年（12岁及以上）临床上常用的ICS每日低、中、高剂量

表6

成人和青少年（12岁及以上）临床上常用的ICS每日低、中、高剂量

药物

每日剂量（μg）

低剂量

中剂量

高剂量

二丙酸倍氯米松（pMDI，标准颗粒，HFA）

200~500

>500~1 000

>1 000

二丙酸倍氯米松（pMDI，超细颗粒，HFA）

100~200

>200~400

>400

布地奈德（DPI）

200~400

>400~800

>800

环索奈德（pMDI，超细颗粒，HFA）

80~160

>160~320

>320

丙酸氟替卡松（DPI）

100~250

>250~500

>500

丙酸氟替卡松（pMDI，标准颗粒，HFA）

100~250

>250~500

>500

糠酸莫米松（DPI）

200

400

糠酸莫米松（pMDI，标准颗粒，HFA）

200~400

>400

糠酸氟替卡松（DPI）

100

200

注：pMDI：定量气雾吸入剂；HFA：氢氟烷烃抛射剂；DPI：干粉吸入剂

2. β2受体激动剂：此类药物较多，可分为短效（维持时间4~6 h）、长效（维持时间10~12 h）以及超长效（维持时间24 h）β2受体激动剂。长效制剂又可分为快速起效的LABA（如福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗及奥达特罗等）和缓慢起效的LABA（如沙美特罗）。（1）短效β2受体激动剂（short-acting inhale bete2-agonist，SABA）：常用药物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等。①吸入给药：可供吸入的SABA包括气雾剂、干粉剂和雾化溶液等。这类药物能够迅速缓解支气管痉挛，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物，也可用于预防运动性哮喘。这类药物应按需使用，不宜长期、单一、过量应用。不良反应包括骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等。目前认为当按需使用SABA时应同时联合吸入低剂量的ICS（证据等级A）。②口服给药：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗等，通常在服药后15~30 min起效，疗效维持4~8 h不等。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释和控释剂型的平喘作用维持时间可达8~12 h，特布他林的前体药班布特罗作用时间可维持24 h，可减少用药次数，适用于有夜间哮喘症状患者的治疗。③注射给药：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，不推荐使用。（2）LABA：LABA舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA主要有沙美特罗和福莫特罗，以及超长效的茚达特罗、维兰特罗及奥达特罗等，可通过气雾剂、干粉剂等装置给药。福莫特罗起效最快，也可作为缓解药物按需使用。长期单独使用LABA有增加哮喘死亡的风险，不推荐长期单独使用LABA治疗（证据等级A）［34］。

3. ICS+LABA复合制剂：ICS+LABA具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性、减少大剂量ICS的不良反应，尤其适合于中至重度慢性持续哮喘患者的长期治疗（证据等级A）［35］，低剂量ICS+福莫特罗复合制剂可作为按需使用药物，包括用于预防运动性哮喘［36］。目前在我国临床上应用的ICS+LABA复合制剂有不同规格的丙酸氟替卡松-沙美特罗干粉剂、布地奈德-福莫特罗干粉剂、丙酸倍氯米松-福莫特罗气雾剂和糠酸氟替卡松-维兰特罗干粉剂等。

4. 白三烯调节剂：包括白三烯受体拮抗剂（LTRA）和5-脂氧合酶抑制剂，是ICS之外可单独应用的长期控制性药物之一，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药。在我国主要使用LTRA。LTRA可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其适用于伴有过敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、运动性哮喘患者的治疗［37］，该药物在我国临床应用已有20多年，总体是安全、有效的。但是最近美国FDA发出警示，使用白三烯受体拮抗剂时要注意出现精神症状的不良反应。

5. 茶碱：具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用［38］。研究结果显示，茶碱的代谢有种族差异性，中国人与美国人相比，血浆药物分布浓度高，总清除率低。因此，中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用［39］。国内研究结果证实，小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则较高剂量激素疗法弱（证据等级C）［40, 41］。对吸入ICS或ICS+LABA仍未控制的哮喘患者，可加用缓释茶碱维持治疗［42, 43］。

由于茶碱价格低廉，在我国广泛使用。茶碱的不良反应有恶心呕吐、心律失常、血压下降及多尿等，茶碱使用后血药浓度的个体差异大。多索茶碱的作用与氨茶碱相同，不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱，不良反应较少。

6. 抗胆碱药物：吸入性抗胆碱药物，如短效抗胆碱药物（short-acting muscarinic antagonist，SAMA）异丙托溴铵和长效抗胆碱药物（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）噻托溴铵，具有一定的支气管舒张作用，但较β2受体激动剂弱，起效也较慢。抗胆碱药物可通过气雾剂、干粉剂和雾化溶液给药。本品与β2受体激动剂联合应用具有互补作用。雾化吸入SAMA异丙托溴铵与SABA沙丁胺醇复合制剂是治疗哮喘急性发作的常用药物。哮喘治疗方案中的第4级和第5级患者在吸入ICS+LABA治疗基础上可以联合使用吸入LAMA。妊娠早期、患有青光眼、前列腺肥大的患者应慎用此类药物。

新近上市的ICS+LABA+LAMA三联复合制剂糠酸氟替卡松-维兰特罗-乌美溴铵干粉剂、布地奈德-福莫特罗-格隆溴铵气雾剂，都是在ICS+LABA复合制剂基础上再加上LAMA，重度哮喘患者使用吸入的三联复合制剂更为方便。

7. 甲磺司特：是一种选择性Th2细胞因子抑制剂，可抑制IL-4、IL-5的产生和IgE的合成，减少嗜酸粒细胞浸润，减轻气道高反应性。该药为口服制剂，安全性好，适用于过敏性哮喘患者的治疗［44］。

8. 生物靶向药物：已经上市的治疗哮喘的生物靶向药物包括抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL-5受体单克隆抗体和抗IL-4受体单克隆抗体，这些药物主要用于重度哮喘患者的治疗（详见重度哮喘章节）。

9. 过敏原特异性免疫疗法（allergen specific immune therapy，AIT）：通过皮下注射常见吸入过敏原（如尘螨、豚草等）提取液，可减轻哮喘症状和降低气道高反应性［45］，适用于过敏原明确，且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者［46］，具体使用方法详见中国过敏性哮喘诊治指南［30］。AIT存在过敏反应的风险，应在医师指导下进行。舌下给药较皮下注射方便，过敏反应发生率低，但其长期疗效尚待进一步验证［47］（证据等级A）。

10. 其他治疗哮喘药物：第二代抗组胺药物（H1受体拮抗剂）如氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁，其他口服抗变态反应药物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等，抗组胺药物在哮喘治疗中作用较弱，主要用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者，不建议长期使用抗组胺药物。